上海有机所赵延川研究员Organic Letters：利用识别赋能色谱核磁检测技术实现快速精准的手性腈化合物分析
手性腈基化合物是一类功能丰富的合成中间体，能够便利地转化为酮、羧酸、酰胺等重要有机分子。同时，腈基在天然产物、药物和农药中都是常见的结构基元。因此，研发一种迅速而高效的方式来制备高光学纯度的手性腈基化合物，已然成为了一个十分重要的研究领域。然而，在探索新的不对称反应制备腈基化合物的过程中，作者面临的一大挑战就是缺乏一种能快速进行对映选择性分析的方法。核磁共振（NMR）是一种常用来区分对映异构体的经典技术，其优点是精度高、速度快且数据解读简明。基于19F NMR的动态识别探针因其背景信号低、手性识别能力强大而备受重视。当含氟探针与待分析物结合后，将产生类似色谱峰的检测信号，这种信号能与手性分析物一一对应，因此，这种检测策略被形象地称为 “识别赋能色谱核磁”（Recognition-enabled Chromatographic NMR）（见Chem. Rec.
在此之前，赵延川研究员的课题组已经发表过一项研究，报道了一种基于手性金属环钯络合物的探针（见JACS Au2023, 3, 1348-1357），该探针能够迅速识别并区分手性含氮杂环类分析物。然而，对于腈基化合物，由于其线性结构和手性中心与键合氮原子的距离较远，对映异构体的区分具有较大挑战性。本研究之后发现，通过在钯配合物的苄位引入一个手性中心，能够使探针具备区分腈基化合物对映异构体的能力。并且，这种目标环状钯探针能够最终靠利用现有的化学品，经过两步反应进行合成（如图1所示）。
图2.利用含氟探针对一系列消旋分析物进行区分识别（来源：Organic Letters）
借助于探针（S）−4，研究团队对一系列手性腈化合物的区分能力进行了深入的探索和检验（详见图2）。在实验中，他们将探针（S）−4与各类待测分析物混合于CDCl3中，然后通过记录19F NMR谱图，即可成功实现手性识别。研究根据结果得出，这种新型方法能有效区分各种α-取代芳基乙腈（A1-A13）和脂肪族腈（A14）。对于含有酯基团（A15-A17）、酰胺（A18，A19）和羧酸（A20，A21）的分析物，尽管这些基团可能对基于氢键的手性溶剂化剂的区分能力产生干扰，但仍不影响探针（S）−4的手性识别功能。令人鼓舞的是，即便是那些具有较大立阻的季碳手性中心的分析物A23，也能与钯探针有效结合，产生清晰且无干扰的19F NMR信号。此外，该探针还成功地识别了轴手性分析物（A24），从而证明了其广泛的适用范围。
图3.利用含氟探针同时区分七种结构多样的腈化合物（来源：Organic Letters）
多底物筛选是一种用于研究不对称催化系统通用性的有效策略。作者选择了一系列具有苄位手性中心和轴向手性的手性腈化合物，它们具有不一样的电子性质和功能基团。通过作者的方法，可以同时区分七种结构多样的腈化合物，比传统的手性HPLC分析具有更高的分辨能力。此外，作者的方法通过19F NMR光谱输出，每个单峰对应一个对映体，使得解释和指认变得简单。这种方法有效地解决了信号重叠和使用手性溶剂化剂进行1H NMR分析时的光谱指认问题，为准确分析复杂混合物的对映异构提供了新途径。
图4.含氟探针探针用于真实复杂体系中目标分子ee值测定（来源：Organic Letters）
为了评估新方法在快速评估反应优化中对映选择性（ee值）的实用性，研究团队对不对称C−H氰基化反应中未经纯化的原始产物进行了手性分析。通过核磁共振氟谱获得的ee值与通过手性高效液相色谱（HPLC）得到的结果非常吻合（如图4所示）。
此项研究成功开发出了一种基于19F NMR的新型手性腈化合物的快速精准分析方法。这种方法展现了其卓越的分辨力，可区分中心手性和轴手性的各类手性腈化合物。其简单易操作且高度准确的特性，使之成为评估反应优化中ee值的强大工具。这种基于19F NMR的方法的成功实践，为快速手性分析技术的发展奠定了坚实的基础。未来，通过将此方法与自动化反应筛选平台相结合，能更加进一步提升其在高通量反应优化和催化剂发现中的应用性，从而对不对称催化和对映选择性合成领域产生重大影响。
该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会的资助。
赵延川课题组，中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室赵延川课题组始终致力于发展基于时空维度调控的新型有机功能分子以解决分析、分离、分散及复合组装等领域中的难题。课题组发展了基于分子识别的色谱核磁共振分析方法，检测中无需分离，无需标记，实时在线地得到类似于色谱峰的检测信号，精准对应复杂体系中的各个组分。发展了新型仿生离子受体—Calix[4]trap（杯芳烃离子阱），其具有目前文献报道最高的K+/Na+选择性。课题组近期计划招收研究助理2名，博士后2名，从事超分子化学和核医学影像方面的研究，欢迎有志于从事相关研究的优秀人才加入。